Trucul tumorii ascunse care a păcălit sistemul imunitar timp de ani
O echipă de cercetători a descoperit un mecanism necunoscut anterior care permite tumorilor pancreatice să rămână invizibile pentru sistemul imunitar. Prin perturbarea acestui proces în modele animale, tumorile s-au micșorat cu până la 94% în câteva săptămâni. Descoperirile, publicate în revista Cell, oferă o nouă perspectivă în eforturile de a viza oncoproteina MYC, conform indiandefencereview.com.
👉 Caracteristicile tumorilor pancreatice și impactul proteinei MYC
Tumorile pancreatice ductale adenocarcinoame sunt printre cele mai agresive tipuri de cancer, fiind adesea descrise ca fiind „reci” din punct de vedere imunologic, deoarece provoacă o reacție imunitară redusă. De ani de zile, oamenii de știință știu că niveluri ridicate de proteină MYC stimulează creșterea tumorilor. Totuși, rămânea neclar modul în care aceste tumori cu creștere rapidă evită detectarea imunității. Acum, o echipă internațională condusă de cercetători de la Universitatea din Würzburg, în colaborare cu MIT și Spitalul Universitar din Würzburg, a descoperit ceea ce descriu ca un „comutator molecular de invisibilitate.”
Conform studiului publicat în Cell pe 22 ianuarie 2026, MYC poate trece de la rolul său bine cunoscut în legarea ADN-ului la o funcție separată care suprima semnalizarea imunității înnăscute. MYC a fost recunoscut de mult timp ca un factor central în diviziunea celulară necontrolată, formând un complex cu MAX și legându-se de promotoare și amplificatoare din întreaga genă, remodelând expresia genelor în tumori. Totuși, cercetarea recentă arată că MYC nu rămâne întotdeauna ancorat de ADN.
👉 Rolul legării ARN-ului de către MYC în evaziunea imunitară a tumorilor
Conform autorilor, atunci când transcrierea este perturbată și ARN-ul intronic se acumulează, MYC se reallocatează global de la ADN la ARN nou. În această stare legată de ARN, MYC formează multimere (clustere moleculare dense) în jurul ARN-ului cu două catenare și structuri cunoscute sub numele de R-locuri, care conțin hibrizi ARN-DNA. Studiul demonstrează că MYC conține patru regiuni de legare a ARN-ului, etichetate RBRI până la RBRIV. O regiune în special, RBRIII, s-a dovedit a fi centrală. Aceasta promovează multimerația MYC și permite recrutarea exozomului nuclear, un complex degradant al ARN-ului, către locurile unde se acumulează structuri anormale de ARN.
Importanța acestei funcții de legare a ARN-ului este mecanic distinctă de rolul de activare a transcrierii al MYC. În condiții normale, hibrizii ARN-DNA derivați din R-locuri pot activa căile imune înnăscute. Acești hibrizi sunt recunoscuți de receptorul de recunoaștere a modelului TLR3, care activează la rândul său quinaza TBK1, declanșând semnalizarea imunității de bază. Cercetătorii au descoperit că MYC, prin domeniul său RBRIII, suprima acest sistem de alarmă. Prin recrutarea exozomului nuclear pentru a degrada ARN-ul asociat R-locurilor, MYC limitează acumularea hibrizilor ARN-DNA și previne activarea TLR3 și TBK1.
Conform studiului, celulele tumorale pancreatice care exprimă o proteină MYC mutantă, incapabilă să lege ARN-ul prin RBRIII, nu au reușit să suprime autofosforilarea TBK1, un semn distinctiv al activării TBK1. Deși atât MYC tip sălbatic, cât și mutantul au stimulat proliferarea în celulele cultivate, doar proteina tip sălbatic a reprimat seturile de gene legate de semnalizarea imunității înnăscute, inclusiv căile NF-κB și cele legate de interferon. Diferența a devenit și mai clară în vivo.
Într-un model ortotopic de șoarece care utilizează celule pancreatice KPC, tumorile care exprimau MYC normal au crescut de 24 de ori în dimensiune în 28 de zile. Tumorile care exprimau mutantul RBRIII, în contrast, s-au micșorat cu 94% în aceeași perioadă - dar doar în șoarecii cu sisteme imunitare intacte. Experimentele in vivo subliniază un punct critic: funcția de legare a ARN-ului a MYC este dispensabilă pentru proliferarea în cultură, dar indispensabilă pentru menținerea creșterii tumorale într-un gazdă imunocompetentă.
Conform lui Martin Eilers, autor principal al studiului, datele arată că odată ce sistemul imunitar este lăsat să recunoască tumora, acesta poate determina regresia tumorii. Ștergerea sau mutația domeniului RBRIII nu a afectat capacitatea MYC de a se lega de promotoare sau de a activa genele țintă canonice MYC. În schimb, aceasta a perturbat capacitatea MYC de a suprima acumularea hibrizilor ARN-DNA derivați din R-locuri pe TLR3. Analizele suplimentare au relevat că celulele care exprimau mutantul RBRIII acumuluau niveluri mai ridicate de R-locuri în cadrul genelor legate de MYC. Acești hibrizi ARN-DNA erau încărcați pe TLR3, ducând la activarea TBK1 și la semnalizarea imunității de bază.
Autorii propun că legarea ARN-ului de către MYC este un răspuns la stres care protejează tumorile împotriva eradicării imune prin prevenirea speciilor de ARN imunogenice de a declanșa apărările înnăscute. Descoperirea separă funcția de promovare a creșterii a MYC de rolul său de evaziune imunitară la un nivel mecanic. În loc să oprească complet MYC, o strategie care s-a dovedit dificilă din cauza importanței sale în celulele normale, descoperirile sugerează că țintirea selectivă a capacității sale de legare a ARN-ului ar putea expune tumorile la atacurile imune fără a abolii activitatea sa transcripțională.
