Oamenii de știință descoperă “switch molecular” care alimentează inflamația cerebrală în Alzheimer
O nouă cauză identificată a inflamației cerebrale ar putea oferi un nou obiectiv pentru încetinirea progresiei bolii Alzheimer. Creierul are propriul sistem imunitar integrat care identifică amenințările și răspunde la acestea, iar dovezile arată că în boala Alzheimer, acest sistem devine persistent hiperactiv, provocând inflamație cronică și având ca rezultat deteriorarea conexiunilor între celulele cerebrale, conform scitechdaily.com.
👉 Identificarea factorului molecular STING și modificarea sa chimică
Într-un studiu preclinic folosind celule cerebrale umane afectate de Alzheimer, cercetătorii de la Scripps Research au identificat un factor molecular care stă la baza acestui proces. Descoperirea sugerează un potențial țintă pentru medicamente care ar putea ajuta la controlul inflamației dăunătoare. Studiul, publicat în Cell Chemical Biology, se concentrează pe o proteină numită STING. În condiții normale, STING acționează ca parte a rețelei de avertizare timpurie a sistemului imunitar. Totuși, în creierele afectate de Alzheimer, cercetătorii au descoperit că STING suferă o modificare chimică numită S-nitrozilare (sau SNO, o reacție care implică sulf, oxigen și azot). Această modificare duce la activarea excesivă a proteinei.
Când cercetătorii au blocat această modificare într-un model de șoarece, inflamația cerebrală a fost redusă. “Acesta este un nou și important obiectiv terapeutic pentru boala Alzheimer”, spune autorul principal Stuart Lipton, președinte al Step Family Foundation Endowed Chair la Scripps Research și neurolog clinician. “Este interesant să vedem că blocarea acestui switch în șoareci reduce inflamația și protejează conexiunile neuronale care se pierd în Alzheimer, mai ales că am descoperit că aceeași cale este activată în probe cerebrale umane afectate de Alzheimer și în modele derivate din celule stem umane.”
👉 Mecanismul molecular al S-nitrozilării și implicațiile pentru tratament
Cu mai mult de 30 de ani în urmă, Lipton, care co-dirijează și Centrul de Medicină pentru Neurodegenerare la Scripps Research, a descris pentru prima dată S-nitrozilarea. În acest proces, o moleculă legată de oxidul nitric (NO) se atașează de un aminoacid cisteină în proteine, formând “SNO” și modificând comportamentul proteinei. Laboratorul său a arătat ulterior că SNO poate fi declanșat de vârstnicie, inflamație și expuneri de mediu, cum ar fi poluarea aerului și fumul de incendiu. Aceste schimbări pot perturba multe proteine din corp. Acest efect răspândit, denumit “SNO-STORM”, a fost legat de boli precum cancerul, boala Parkinson și Alzheimer.
În noul studiu, cercetătorii au analizat mai îndeaproape STING, care a fost deja asociată cu inflamația legată de Alzheimer. Echipa lui Lipton, condusă de cercetătoarea postdoctorală Lauren Carnevale, a colaborat cu profesorul John Yates III, un expert în spectrometrie de masă la Scripps Research. Ei au identificat exact locul unde apare S-nitrozilarea pe STING, concentrându-se asupra unui singur aminoacid cunoscut sub numele de cisteină 148. Când acest loc este modificat, STING formează aglomerări și activează semnalizarea inflamatorie.
Concentrații crescute ale acestei forme alterate, numită SNO-STING, au fost detectate în țesutul cerebral postmortem de la pacienți cu Alzheimer, în celule imune cerebrale umane crescute în laborator expuse la proteinele Alzheimer și în șoareci cu boala. Experimentele suplimentare au dezvăluit că aglomerările caracteristice ale proteinei Alzheimer, inclusiv amiloid-beta și alfa-sinucleină, pot declanșa direct S-nitrozilarea lui STING. Acest lucru sugerează un ciclu de feedback. Acumularea proteinelor, împreună cu îmbătrânirea și stresul de mediu, poate declanșa inflamația care produce oxid nitric. Acesta, la rândul său, modifică STING și amplifică și mai mult inflamația.
Pentru a testa acest mecanism, echipa a creat o versiune a lui STING care nu are cisteină 148, prevenind astfel pasul de S-nitrozilare. Când a fost introdusă în un model de șoarece cu Alzheimer, această proteină modificată a redus semnificativ inflamația în celulele imune cerebrale. Importantly, a protejat, de asemenea, sinapsele, conexiunile dintre celulele nervoase esențiale pentru memorie și gândire. Pierderea sinapselor este strâns legată de declinul cognitiv în demență, astfel că protejarea lor este un obiectiv cheie în cercetarea Alzheimer.
“Ceea ce face ca acest obiectiv să fie deosebit de promițător este că putem calma supra-activarea patologică a lui STING fără a opri răspunsul imunitar normal”, spune Lipton. “Ai nevoie în continuare de STING pentru a te proteja de infecții, iar când vizăm cisteina 148, nu blocăm întreaga moleculă; doar prevenim activarea ei excesivă.” Echipa lui Lipton dezvoltă acum molecule mici concepute pentru a bloca cisteina 148, cu planuri de a le testa în studii preclinice viitoare.
Referință: “Redox regulation of neuroinflammatory pathways contributes to damage in Alzheimer’s disease brain” de Lauren N. Carnevale, Piu Banerjee, Xu Zhang, Jazmin Navarro, Charlene K Raspur, Parth Patel, Tomohiro Nakamura, Emily Schahrer, Henry Scott, Nhi Lang, Jolene K. Diedrich, Amanda J. Roberts, John R. Yates și Stuart A. Lipton, 23 aprilie 2026, Cell Chemical Biology. DOI: 10.1016/j.chembiol.2026.03.017. Această lucrare a fost susținută parțial de Institutul Național de Sănătate (R35 AG071734, U01 AG088679, RF1 AG057409, R01 AG078756, R01 AG056259, R01 DA048882, DP1 DA041722 și R01 AG077046), și de Departamentul de Apărare al SUA/Departamentul Armatei SUA (AR230101).
